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硫肽类抗生素生物合成商讨获进展,微生物斟酌
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白黄菌素(Alboflavomycins,AFNs)是由白黄链霉菌313(365bet体育在线手机版,365体育开户,Streptomyces alboflavus sp.313)产生的一类新型环六肽类抗生素。其结构与二聚化的环六肽类化合物chloptosin和himastatin的单体非常相似,都含有独特的吡咯吲哚环结构。初步测定显示白黄菌素具有中等抗菌和抗肿瘤作用,但还不足以作为候选药物进行开发。通过分析chloptosin和himastatin的单体和二聚化分子的构效关系,推测白黄菌素类抗生素如果能在吡咯吲哚芳香环上形成位置特异性的C5-C5'联芳基二聚化产物,其生物活性将会大大提高。但如此复杂的分子中,吡咯吲哚芳香环上位置特异性的联芳基二聚反应在化学上是极大的挑战。围绕这个设想,陈义华课题组研究人员解析了白黄菌素的生物合成途径,通过操作生物合成基因获得了多种白黄菌素的衍生物。同时,得益于微生物次级代谢丰富的多样性,挑选识别类似环六肽底物的催化二聚化反应的P450酶ClpS和HmtS,采用组合生物合成技术获得两个C5-C5'位碳碳键连接的白黄菌素的联芳基二聚化衍生物5和8。随后的活性测试证明,如同设计的一样,5和8的抗菌和抗肿瘤活性相对单体都得到大幅度的提高,为白黄菌素类化合物的下一步研发奠定了坚实的基础。

365体育在线投注,瞿旭东课题组的硕士研究生田文雅和博士生孙成海为共同第一作者,瞿旭东和昆士兰大学贾新颖博士为共同通讯作者,北京理工大学陈世稆教授和武汉大学朱冬青副教授等参与了研究。该工作得到了国家自然科学基金面上项目的资助。

核心提示: 经过近6年的不懈努力,中科院上海有机化学研究所刘文课题组的科研人员通过最为典型 经过近6年的不懈努力,中科院上海有机化学研究所刘文课题组的科研人员通过最为典型的硫链丝菌素及其类似物盐屋霉素A的比较研究,发现硫肽类抗生素起源于一条核糖体编码的前体肽,经过包括环化脱水/脱氢形成噻唑/咪唑环、脱水形成脱水氨基酸以及环合反应等后修饰步骤构建了这一家族化合物所共有的特征性结构。 根据这一生物合成的共同性体现在遗传上的保守性,研究人员通过基因组扫描的方法,发现了多个微生物具有产生新型硫肽类抗生素的潜力,并在结构解析的基础上验证了一株芽孢杆菌产生的微球菌素。而这株菌株自发现和保藏以来,从未发现过具有产生硫肽类抗生素的能力。专家介绍,硫肽类抗生素是一类来源于微生物,富含元素硫、结构被高度修饰的聚肽类天然产物,这一庞大的家族至今已发现了80个以上的成员。尽管存在整体结构的差异,但所有的成员都具有一个以吡啶或哌啶为核心、由多个5元杂环和脱水氨基酸所组成的环肽中心。大多数硫肽类抗生素具有良好的抗菌活性,其中部分成员对多种耐药性的条件致病菌具有极强的杀伤效果,在细菌耐药性日益泛滥的今天,引起了医药界对于这一古老抗生素家族的重新关注。自1948年微球菌素首次被发现以来,硫肽类抗生素复杂而独特的化学结构吸引了众多合成化学家的目光,目前已有多个成员的全合成研究被报道;然而,关于其生物合成的途径却一直是个谜:微生物采用什么样的方式产生如此复杂的天然产物?一种较为普遍的观点认为,硫肽类抗生素的肽链骨架是由非核糖体依赖聚肽合成酶所聚合,因为这种方式更能符合高度修饰的骨架特征。有关专家解释说,相对于化学合成,硫肽类抗生素的生物合成途径显得相当高效而简洁。基于核糖体依赖的前体肽形成天然产物的例子已有很多,但如此丰富的后修饰过程还没有报道过,这就为采用组合生物合成的方法,即前体肽的突变和后修饰步骤的组合来扩展化合物结构的多样性创造了契机。此外,生物合成遗传特征和结构特征对应的保守型也为后基因组时代新型硫肽类抗生素的发现提供了条件。这一研究对于发展新型硫肽类抗生素药物具有重要意义。刘文课题组相关论文发表后,得到了Nature系列杂志Science-Business eXchange以及Angew. Chem. Ind. Ed.的亮点评述。

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芳香型吡咯并吲哚生物碱的高效生物和催化合成

微生物次级代谢产物,一般也称为微生物天然产物,是抗菌和抗肿瘤药物的重要来源。现代药物研发中,微生物天然产物很少直接作为药物使用,一般需要优化药理活性和成药性才能达到新药创制的要求。而药理活性是药物研发的基础和核心,是必要条件。通常情况下,如何提高活性是天然产物进入到新药研发流程首要解决的问题。目前采用的常规方法是构建天然产物的衍生物库,筛选活性显著提高的化合物进入后续研发流程。多种药物分子都是通过类似的方法得到的。但建库筛选费时、费力,大大增加了研发成本。

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图:理性设计、生物制造活性显著提高的白黄菌素二聚化衍生物

联合课题组研究发现,其实naseseazine C的生物合成异常简洁并且高效,仅需要一个环化酶和一个P450 酶,分别催化合成环二肽底物以及吡咯并吲哚骨架的合成。不过,该P450的催化反应机制前所未闻,包括了自由基引发、异构、分子内的Mannich反应以及分子间的自由基加成消除反应。

该研究以Design and biosynthesis of dimeric alboflavusins with biaryl linkages via regiospecific C-C bond coupling 为题,于12月5日在线发表于《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc)。陈义华组副研究员郭正彦、助理研究员李鹏伟和军事医学研究院军事认知与脑科学研究所陈国柱为论文并列第一作者,陈义华为论文通讯作者。研究工作得到科技部“973”计划、国家自然科学基金委优秀青年基金、中科院百人计划和中科院青年创新促进会的资助。

这一工作完美地实现了仿生物合成机制于化学合成实践的化学生物学研究思路,对串联自由基酶学机制和芳香型吡咯并吲哚生物碱的高效合成与药学研究提供了宝贵的借鉴,具有重要的科学和应用价值。

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中国科学院微生物研究所陈义华课题组提出基于构效关系和次级代谢多样性,通过理性设计和组合生物合成快速获得活性显著提示的天然产物的思路。他们以自主知识产权的环六肽类抗生素白黄菌素作为出发材料,基于白黄菌素类似物的构效关系研究,理性设计活性更优的二聚化的白黄菌素衍生物,并通过组合生物合成技术让微生物直接生产二聚化的白黄菌素,将白黄菌素类化合物的抗菌和抗肿瘤活性提高了10-100倍以上,大大推进了白黄菌素类天然产物药物的研发速度。

吡咯并吲哚生物碱是药物化学、天然产物化学和有机化学领域都十分关注的一大类天然产物家族,其生理活性极其引人注目。其中,C3-位含有芳香类取代基的化学机构类型和生物活性最为广泛。然而,由于其分子结构复杂,化学反应步骤繁多,使得构建和拓展分子骨架十分困难,大大制约了这类化合物的药学和生物学功能的研究和利用。利用酶促反应合成吡咯并吲哚有可能打破此类分子骨架的合成瓶颈,但由于这类结构的特殊性及酶反应的高度专一性,按传统方法从酶库中随机筛选获得这种催化酶无异于大海捞针。

新闻网讯(通讯员严璨)药学院邓子新院士团队瞿旭东教授课题组与昆士兰大学、北京理工大学的研究组合作,成功解析了一种C3-芳香型吡咯并吲哚生物碱naseseazine C的生物合成机制。10月24日,相关论文在Nature Communications(《自然•通讯》)发表。

瞿旭东课题组长期从事天然药物分子骨架的生物合成研究,在聚酮、含氮杂环和甾体三大类药物分子骨架的生物合成和结构多样方面取得了一系列系统性、开拓性的研究成果。近年来已在国际知名刊物上发表研究论文二十余篇,获批国际、国内专利近10项。

随后,他们及时应用这种高效的酶催化反应建立了该酶的全细胞催化体系对化学合成的 29 种含有色氨酸的环二肽进行催化,分别得到了 30 个化学结构多样性的C3-芳香型吡咯并吲哚类化合物,实现了此类复杂吡咯并吲哚生物碱骨架多样性的快速、高效制备。生物活性检测发现大部分化合物具有神经保护作用,其中4 个化合物的保护作用比临床药物尼莫地平(nimodipine)更强。

(编辑:陈丽霞)

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